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viernes, 23 de marzo de 2012

Vorinostat, un fármaco anticancerígeno, permite sacar al VIH de sus reservorios // Vorinostat, an anticancer drug, can get HIV from their cellular reservoirs.celulares.//

Esto podría constituir un avance para lograr la erradicación de la infección del organismo
Un estudio ha permitido comprobar, por primera vez, que es posible actuar sobre el mecanismo a través del cual el VIH permanece oculto en células CD4 durmientes del organismo, protegido frente al efecto de los fármacos antirretrovirales. Estos hallazgos fueron presentados recientemente en el transcurso de la XIX Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), que se celebró a principios del mes de marzo en la ciudad de Seattle (EE UU).
Aunque las personas que participaron en el ensayo no consiguieron eliminar el virus, estos hallazgos plantean un panorama esperanzador para la consecución de una cura de esta infección.
Cuando, en la década de 1990, se aprobaron los inhibidores de la proteasa, se albergó la esperanza de que la terapia combinada resultaría lo bastante potente como para, con el tiempo, eliminar la infección por VIH. No obstante, pronto se comprobó que, con independencia de la eficacia del fármaco y la duración de la terapia, el virus era capaz de permanecer escondido en células durmientes y volver a replicarse en la sangre al interrumpirse la toma del tratamiento antirretroviral.
Por su parte, se comprobó que los tratamientos concebidos inicialmente para ‘despertar’ estas células que albergaban el virus, a pesar de mostrar eficacia en la expulsión del VIH de las mismas, tenían también un efecto secundario indeseable, ya que provocaban una inflamación excesiva del sistema inmunitario, que favorecía la infección.
Lo que se necesitaba era un fármaco que permitiera sacar al VIH que está oculto en estas células sin activar al mismo tiempo a todo el sistema inmunitario. Uno de estos enfoques, que en los últimos años ha ganado gran atención, es la inhibición de la histona deacetilasa (HDAC, en sus siglas en inglés), una enzima que se cree que desempeña un papel clave a la hora de mantener el VIH dentro de las células durmientes de larga vida.
Al principio, parecía que el ácido valproico (Depakine®), un inhibidor de la HDAC, podía ser útil para intentar erradicar el VIH del organismo. Sin embargo, posteriormente se comprobó que este compuesto no reducía los reservorios de células durmientes infectadas por el virus (véase La Noticia del Día 27/04/2007).
Un grupo de investigadores que ya había trabajado con el ácido valproico –dirigidos por David Margolis– decidió probar otro fármaco de esta familia, vorinostat (Zolinza™), empleado en la quimioterapia contra el cáncer. En 2009, se había comprobado que este producto era capaz de despertar las células durmientes infectadas por VIH (tanto en cultivos celulares de laboratorio como en muestras de sangre extraídas de personas que tomaban terapia antirretroviral (véase La Noticia del Día 25/03/2009).
El ensayo clínico, hecho público en la conferencia CROI 2012, contó con la participación de seis hombres con VIH, que tenían una media de edad de 45 años. Todos ellos habían tomado terapia antirretroviral durante un promedio de cuatro años, presentaban unas cargas virales indetectables y mostraban unos recuentos estables de CD4 por encima de 500 células/mm3. El primer paso del estudio fue recolectar células CD4 durmientes de los pacientes, requisito necesario para analizar los niveles de ARN del VIH (un marcador de actividad viral) dentro de las células. Dichas células fueron expuestas al fármaco y se confirmó que éste tenía la capacidad de aumentar los niveles de ácido ribonucleico del VIH.
El segundo paso fue examinar si la dosis de vorinostat empleada en el estudio (400 mg) tenía algún efecto sobre la acetilación de la histona, el proceso celular necesario para activar la expresión del VIH en las células durmientes. El investigador principal señaló que se observó que esa actividad se multiplicó por más de dos veces en las ocho horas siguientes a la toma de una dosis única de Zolinza™.
Por último, se comprobó si el fármaco era capaz de aumentar los niveles de ARN del VIH en las muestras de células CD4 durmientes obtenidas tras el uso del fármaco, en comparación con las concentraciones medidas antes del tratamiento. Se comprobó que se produjo un aumento promedio de 4,8 veces en los seis pacientes, con unos valores individuales que estuvieron comprendidos entre 1,5 y 10 veces.
Por otro lado, el equipo de investigadores no registró ningún aumento estadísticamente significativo en los niveles de ARN del VIH en sangre, un dato que sugiere que el éxito de Zolinza™ en promover la expresión del virus de la inmunodeficiencia humana en las células no se ve empañado por el efecto indeseado de aumentar la carga viral del virus, tal y como se había observado con el ácido valproico.
El doctor Margolis también indicó que los efectos adversos apreciados durante el estudio fueron de naturaleza leve y que ninguno de ellos parecía estar relacionado con el tratamiento con vorinostat.
Los investigadores concluyen que este estudio supone la primera prueba de concepto de que es posible poner fin al estado de latencia de la infección, lo que, en su opinión, supone un paso importante para su erradicación.
Fuente: Aidsmeds / gTt-VIH
Referencia: Archin N, Liberty A, Kashuba A, et al. Administration of Vorinostat Disrupts HIV-1 Latency in Patients on ART. 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Abstract 157LB.

 This could be a step towards the eradication of infection in the body
A study has revealed for the first time, it is possible to act on the mechanism by which HIV remains hidden in the body dormant CD4 cells, protected against the effect of antiretroviral drugs. These findings were recently presented during the XIX Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), held in early March in Seattle (USA).
Although people in the trial failed to eliminate the virus, these findings raise a hopeful picture for achieving a cure of this infection.
When, in the early 1990, were approved protease inhibitors, was housed in the hope that combination therapy would be powerful enough to, over time, eliminate HIV infection. However, he soon found that, regardless of drug efficacy and duration of therapy, the virus was able to remain hidden in sleeper cells and re-replicate in the blood stopped taking antiretroviral therapy.
Meanwhile, it was found that treatments designed initially to 'wake up' the cells harboring the virus, despite showing efficacy in HIV expulsion of the same, also had an undesirable side effect, and that caused excessive inflammation immune system, which favored infection.
What was needed was a drug that would make HIV that is hidden in these cells without activating the same time the entire immune system. One approach, which in recent years has gained much attention, is the inhibition of histone deacetylase (HDAC, its acronym in English), an enzyme believed to play a key role in maintaining HIV in sleeper cell longevity.
At first it seemed that valproic acid (Depakote ®), an HDAC inhibitor, could be useful to try to eradicate HIV from the body. However, later it was found that this compound did not reduce the reservoirs of dormant cells infected with the virus (see the News of the Day 27/04/2007).
A group of researchers who had worked with valproic acid-directed by David Margolis, decided to try another drug in this family, vorinostat (Zolinza ™), used in cancer chemotherapy. In 2009, it turned out that this product was able to wake up dormant cells infected with HIV (both in laboratory cell cultures and in blood samples of people taking antiretroviral therapy (see the News of the Day 25/03/2009) .
The clinical trial, published in the CROI 2012, was attended by six men with HIV who had a mean age of 45. All had taken antiretroviral therapy for an average of four years, had undetectable viral loads and showed a stable CD4 counts above 500 cells/mm3. The first step of the study was to collect CD4 sleepers patients, required to analyze HIV RNA levels (a marker of viral activity) within the cells. These cells were exposed to the drug and it was confirmed that it had the ability to increase levels of HIV RNA.
The second step was to examine whether the dose of vorinostat used in the study (400 mg) had any effect on histone acetylation, the cellular process required to activate HIV expression in sleeper cells. The principal investigator noted that noted that this activity increased more than twice within eight hours after taking a single dose of Zolinza ™.
Finally, we tested whether the drug was able to increase levels of HIV RNA CD4 cell samples obtained after sleeping drug use, compared with the concentrations measured before treatment. It was found that there was an average increase of 4.8 times in the six patients, individual values ​​ranged from 1.5 to 10 times.
Moreover, the investigators did not report any statistically significant increase in HIV RNA levels in blood, a fact that suggests that the success of Zolinza ™ in promoting the expression of human immunodeficiency virus in cells is not marred by the unintended effect of increasing viral load of the virus, as was seen with valproic acid.
Dr. Margolis also said that the adverse effects which occurred during the study were mild and none of them seemed to be related to treatment with vorinostat.
The researchers conclude that this study represents the first proof of concept that it is possible to end latency of infection, which in his opinion, is an important step for its elimination.
Source: AIDSmeds / AidsmapReference: Archin N, Liberty A, Kashuba A, et al. Administration of Vorinostat Disrupts HIV-1 Latency in Patients on ART. 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Abstract 157LB.

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