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domingo, 7 de agosto de 2011

Nuevo inhibidor de la integrasa dolutegravir parece potente y bien tolerado.//New integrase inhibitor dolutegravir looks potent and well-tolerated

Imágenes de la presentación de Jan van Lunzen del Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf.
La próxima generación del VIH inhibidor de la integrasa dolutegravir (S/GSK1349572) suprime la carga viral del VIH, así como efavirenz (Sustiva, Stocrin), pero causó menos efectos secundarios en un estudio de pacientes sin tratamiento previo, los investigadores informaron en la Conferencia de la Sociedad Internacional de SIDA ( NIC 2011) la semana pasada en Roma.
Jan van Lunzen del Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf presentó los resultados de PRIMAVERA-1, un ensayo de Fase 2b multinacionales comparar dolutegravir vs efavirenz como primera línea de terapia antirretroviral.
Estudios anteriores han demostrado que dolutegravir (siendo desarrollado por Shionogi y Salud ViiV) puede ser administrado una vez al día, a diferencia de los inhibidores de la integrasa único aprobado, raltegravir (Isentress), que se deben tomar dos veces al día. Además, dolutegravir no requiere una dosis de refuerzo, al igual que otro experimental una vez al día inhibidor de la integrasa, elvitegravir.
PRIMAVERA-1 incluyó 205 pacientes que iniciaron tratamiento contra el VIH por primera vez. El estudio está diseñado para durar 96 semanas, los datos de un análisis intermedio planificado de 48 semanas se presentaron en Roma.
La mayoría de los participantes (86%) eran hombres, más de dos tercios eran de raza blanca, la edad media fue de 37 años, y el recuento medio de CD4 fue de 324 células/mm3. Aproximadamente el 20% tenía carga viral alta línea de base (> 10.000 copias / ml).
Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir 25 mg 10 mg, 50 mg o dolutegravir, o bien 600 mg de efavirenz, todos una vez al día, en combinación con tenofovir / emtricitabina (Truvada) o abacavir / lamivudina (Kivexa, Epzicom).
Una cantidad inusual de 16 semanas de análisis presentado en la Conferencia Internacional sobre el SIDA el año pasado mostró que dolutegravir producido una rápida supresión del VIH, reducir la carga viral más rápido que el efavirenz. A las 16 semanas, el 90% a 96% de los receptores dolutegravir tenía una carga viral indetectable (<50 copias / ml), en comparación con el 58% de los receptores de efavirenz.
Los participantes que recibieron dolutegravir experimentado supresión viral sostenida, pero los receptores efavirenz atrapados en la semana 24. Las tasas de respuesta de 48 semanas fue del 88% al 91% en los brazos dolutegravir comparación con el 82% en el grupo de efavirenz, no una diferencia estadísticamente significativa. Un ensayo ultrasensible mostró que el 53% de las personas que toman 50 mg dolutegravir y el 60% que toman efavirenz tenían una carga viral <2 copias / ml.
Hubo una tendencia hacia mayores ganancias de células CD4 en la combinación de brazos dolutegravir en comparación con el grupo de efavirenz (231 frente a 174 células/mm3), pero la diferencia no alcanzó significación estadística.
La diferencia en la eficacia fue provocada principalmente por la mejor tolerancia de dolutegravir, y la consiguiente falta de interrupción del tratamiento en el grupo dolutegravir, van Lunzen, dijo.
Dos personas que toman dolutegravir y cuatro personas que toman efavirenz abandonaron debido a efectos secundarios (1% frente al 8%, respectivamente). Los acontecimientos adversos graves fueron menos frecuentes en el brazo dolutegravir (5% frente al 8%, respectivamente).
En general, los receptores dolutegravir experimentaron menos moderada o efectos secundarios que los receptores de efavirenz (8% vs 20%, respectivamente), el sistema nervioso central o sobre todo los síntomas psiquiátricos (0% vs 6%, respectivamente) y erupción cutánea (0% frente al 4% , respectivamente).
Dos personas que toman dolutegravir y cuatro personas que toman efavirenz abandonaron debido a efectos secundarios (1% frente al 8%, respectivamente). Los acontecimientos adversos graves fueron menos frecuentes en el brazo dolutegravir (5% frente al 8%, respectivamente).
Mientras que las anomalías de laboratorio de grado 3 o superior, fueron poco frecuentes, algunos participantes que tomaron dolutegravir experimentado pequeños cambios en la creatinina sérica, un posible indicador de la insuficiencia renal. Los cambios se notaron poco después de comenzar la droga, pero no el progreso y no hubo diferencia en la tasa de filtración glomerular (TFG). Van Lunzen explicó que dolutegravir parece inhibir la secreción de creatinina en los túbulos renales proximales.
En cuanto a los lípidos en sangre, no hubo cambios notables en los brazos dolutegravir comparación con un aumento en el colesterol total y LDL ("malo") en el grupo de efavirenz, lo que van Lunzen para describir dolutegravir como "lípidos amigable". Los niveles de triglicéridos cayeron entre los receptores, mientras que el aumento de dolutegravir entre los receptores de efavirenz.
No hay mutaciones de la integrasa se han detectado en los tres pacientes que experimentaron fallo virológico en dolutegravir hasta la semana 48 (ninguno de los cuales estaban tomando la dosis más alta). Un estudio previo de dolutegravir también vio una tasa de fracaso baja (3%), pero dos de cada cinco pacientes que experimentaron el fracaso del tratamiento desarrollaron mutaciones de resistencia.
La dosis de 50 mg dolutegravir fue elegido para su posterior evaluación en estudios de Fase 3. Los desarrolladores también están trabajando en un solo comprimido coformulado régimen que contiene el nuevo fármaco, en combinación con abacavir y 3TC.


Fuente: AIDSMAP

Images from presentation by Jan van Lunzen from University Medical Center in Hamburg-Eppendorf.

The next-generation HIV integrase inhibitor dolutegravir (S/GSK1349572) suppressed HIV viral load as well as efavirenz (Sustiva, Stocrin) but caused fewer side-effects in a study of treatment-naive patients, researchers reported at the International AIDS Society Conference (IAS 2011) last week in Rome.
Jan van Lunzen from University Medical Center in Hamburg-Eppendorf presented findings from SPRING-1, a multinational Phase 2b trial comparing dolutegravir vs efavirenz as first-line antiretroviral therapy.
Prior studies have shown that dolutegravir (being developed by Shionogi and ViiV Healthcare) can be administered once daily, unlike the sole approved integrase inhibitor, raltegravir (Isentress), which must be taken twice daily. Further, dolutegravir does not require a booster, as does another experimental once-daily integrase inhibitor, elvitegravir.
SPRING-1 included 205 patients starting HIV treatment for the first time. The study is designed to last 96 weeks; data from a planned 48-week interim analysis were presented in Rome.
Most participants (86%) were men, more than two-thirds were white, the median age was 37 years, and the mean CD4 count was 324 cells/mm3. About 20% had high baseline viral load (> 10,000 copies/ml).
Participants were randomly assigned to receive 10mg, 25mg or 50mg dolutegravir, or else 600mg efavirenz, all once daily, in combination with either tenofovir/emtricitabine (Truvada) or abacavir/lamivudine (Kivexa, Epzicom).
An unusual 16-week analysis presented at the International AIDS Conference last summer showed that dolutegravir produced rapid HIV suppression, lowering viral load faster than efavirenz. At 16 weeks, 90% to 96% of dolutegravir recipients had undetectable viral load (< 50 copies/ml), compared with 58% of efavirenz recipients.
Participants receiving dolutegravir experienced sustained viral suppression, but efavirenz recipients caught up by week 24. The 48-week response rates were 88% to 91% in the dolutegravir arms compared with 82% in the efavirenz arm, not a statistically significant difference. An ultrasensitive assay showed that 53% of people taking 50mg dolutegravir and 60% taking efavirenz had viral loads < 2 copies/ml.
There was a trend toward larger CD4 cell gains in the combined dolutegravir arms compared with the efavirenz arm (231 vs 174 cells/mm3), but the difference did not reach statistical significance.
The difference in efficacy was largely driven by the better tolerability of dolutegravir, and the consequent lack of treatment discontinuation in the dolutegravir group, van Lunzen said.
Two people taking dolutegravir and four people taking efavirenz dropped out due to side-effects (1% vs 8%, respectively). Serious adverse events were also less common in the dolutegravir arm (5% vs 8%, respectively).
Overall, dolutegravir recipients experienced fewer moderate or worse side-effects than efavirenz recipients (8% vs 20%, respectively), especially central nervous system or psychiatric symptoms (0% vs 6%, respectively) and skin rash (0% vs 4%, respectively).
Two people taking dolutegravir and four people taking efavirenz dropped out due to side-effects (1% vs 8%, respectively). Serious adverse events were also less common in the dolutegravir arm (5% vs 8%, respectively).
While grade 3 or higher laboratory abnormalities were uncommon, some participants taking dolutegravir experienced small changes in serum creatinine, a potential indicator of impaired kidney function. Changes were noted soon after starting the drug, but they did not progress and there was no difference in glomerular filtration rate (GFR). Van Lunzen explained that dolutegravir appears to inhibit creatinine secretion in the proximal renal tubules.
Looking at blood lipids, there were no notable changes in the dolutegravir arms compared with an increase in total and LDL ('bad') cholesterol in the efavirenz arm, leading van Lunzen to describe dolutegravir as "lipid friendly". Triglyceride levels fell among dolutegravir recipients whilst rising among efavirenz recipients.
No integrase mutations were detected in the three participants who experienced virological failure on dolutegravir through week 48 (none of whom were taking the highest dose). A prior study of dolutegravir also saw a low failure rate (3%), but two of five patients who experienced treatment failure developed resistance mutations.
The 50mg dolutegravir dose was chosen for further evaluation in Phase 3 studies. The developers are also working on a coformulated single-tablet regimen containing the new drug, in combination with abacavir and 3TC.

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